Negli ultimi anni, la ricerca traslazionale ha aperto prospettive davvero rivoluzionarie nell'impiego della biopsia liquida, riassunte nel libro "Liquid Biopsy. New Challenges in the Era of Immunotherapy and Precision Oncology", a cura di Antonio Russo, Ettore Capoluongo, Antonio Galvano e Antonio Giordano. In particolare, fino al 2003, le pubblicazioni che contenevano il termine "biopsia liquida" in oncologia erano meno di 50; oggi, invece, si contano più di 10,000 contributi scientifici, trasformandola, pertanto, in un vero e proprio "hot topic".
A fare il punto su questa recente evoluzione nell’editoriale di apertura dell’ultimo Onconews sono Antonio Russo e Antonio Giordano. Ecco il loro intervento.
“Si stima che siano oltre 8000 ogni anno, in Italia, i pazienti con tumore del polmone candidati a essere sottoposti a biopsia liquida per individuare la terapia più efficace.
Ad oggi, le applicazioni della biopsia liquida validate in pratica clinica riguardano, in particolare, l'istotipo non a piccole cellule in stadio avanzato, per la valutazione dello stato mutazionale del gene EGFR.
In questi casi, la procedura è raccomandata come possibile alternativa all'analisi su tessuto tumorale in due scenari clinici. Innanzitutto, nei pazienti con nuova diagnosi e naïve per qualsiasi tipo di trattamento sistemico, in cui la quantità o qualità del tessuto disponibile non sia sufficiente per effettuare le analisi molecolari previste o nei quali l'analisi molecolare su tessuto sia risultata inadeguata (in circa il 30% dei casi il materiale tissutale non è adeguato alla caratterizzazione molecolare), oppure quando sia impossibile ottenere il tessuto bioptico per le scadenti condizioni cliniche del paziente. Inoltre, è fortemente indicata alla progressione della malattia dopo un trattamento di prima linea con TKIs di prima e/o seconda generazione. In questi casi, il prelievo di sangue è molto utile per la ricerca di specifiche mutazioni di resistenza per indirizzare allo switch terapeutico, cioè al trattamento con TKIs di terza generazione.
Quest'ultimo, alla luce dei robusti dati di sopravvivenza globale, è ormai diventato una solida opzione in prima linea e, considerata l'elevata efficacia, ha reso secondario l'impiego della biopsia liquida per la ricerca di mutazioni di resistenza.
La biopsia liquida presenta, pertanto, indubbi vantaggi rispetto all'approccio tradizionale rappresentato dall'analisi del tessuto tumorale. Infatti, è minimamente invasiva, a basso costo, ha tempi di refertazione molto rapidi (TAT) ed è pressoché priva di complicanze, perché può essere effettuata con un semplice prelievo di sangue. Inoltre, è caratterizzata da un elevato livello di accettazione da parte dei pazienti e può essere ripetuta senza problemi, eseguendo campionamenti seriali per evidenziare, in tempo reale, l'insorgenza di resistenze alla terapia e, se necessario, correggere in corso l'approccio terapeutico.
Al momento, la sensibilità della biopsia liquida, in un contesto di diagnosi precoce, risulta ancora condizionata da un elevato tasso di falsi positivi. Le applicazioni cliniche emergenti di questa procedura riguardano soprattutto i tumori del colon-retto, mammella e melanoma in stadio avanzato. I risultati ad oggi disponibili per quanto riguarda la caratterizzazione dei geni RAS e BRAF per il colon-retto, PIK3CA per il seno, BRAF e NRAS nel melanoma sono molto incoraggianti. Pertanto, è verosimile che l'analisi su plasma per questo tipo di alterazioni possa essere a breve raccomandata in pratica clinica. L'analisi del DNA tumorale circolante, ctDNA (circulating tumor DNA), isolato dal sangue periferico e/o altri fluidi biologici, rappresenta attualmente il principale approccio della biopsia liquida nella pratica clinica oncologica. Le possibilità di successo sono legate alla quantità di ctDNA presente in circolo, che può condizionare l'attendibilità dell'esito dell'analisi genetica. Infatti, la quantità di ctDNA è spesso funzione sia del volume, della localizzazione della malattia e dello stadio della malattia e questo può determinare risultati "falsi negativi" sul campione di biopsia liquida. È possibile che, in futuro, altri componenti derivati dal sangue, quali le cellule tumorali circolanti, l'RNA tumorale circolante, i microRNAs, le piastrine, gli esosomi, così come altri fluidi biologici quali le urine, la saliva, il liquido ascitico e pleurico vengano utilizzati nella pratica clinica per ottenere ulteriori informazioni rispetto a quelle ottenute dall'analisi del solo ctDNA estratto dal plasma.
Inoltre, è di fondamentale importanza che si arrivi a standardizzare il più possibile le metodiche alla base della biopsia liquida per la valutazione delle "tracce molecolari" del tumore: per questo l'approccio diagnostico mediante l'uso della biopsia liquida rappresenta uno scenario ideale di collaborazione tra clinica e laboratorio. Inoltre, la biopsia liquida deve essere effettuata solo dai laboratori di biologia molecolare che superino i controlli di qualità e rappresenta un esempio importante di medicina traslazionale, per la capacità di trasferire in tempi rapidi le scoperte di laboratorio in applicazioni cliniche.
L'applicazione della biopsia liquida anche all'immunoterapia costituisce un ambito molto attivo di ricerca, che ha la potenzialità di fornire, nel prossimo futuro, biomarcatori "dinamici" e ripetibili, nell'ottica della personalizzazione del trattamento. Sono in corso numerosi studi con l'obiettivo di valutare il potenziale utilizzo di cfDNA, ctDNA e di forme solubili di checkpoint immunitari quali biomarcatori predittivi di risposta. Negli ultimi anni, con l'introduzione in pratica clinica del sequenziamento massivo e parallelo, le applicazioni della biopsia liquida hanno assunto un interesse più ad ampio spettro. La Next Generation Sequencing (NGS) permette di identificare contemporaneamente alterazioni genetiche in più geni in una singola analisi. Analisi dei costi hanno evidenziato come la NGS sia più conveniente rispetto ad un approccio a singolo gene. Questo vantaggio diventa ancora più evidente quando si raggiunge un numero critico di pazienti analizzati, così da poter sfruttare in pieno le potenzialità delle metodiche di NGS, che permettono la profilazione contemporanea di più persone, ottimizzando così costi e tempi.
La biopsia liquida sancisce in modo definitivo l'importanza della multidisciplinarietà. La discussione e la scelta del percorso diagnostico/clinico del paziente oncologico sono, ad oggi, compito dei Molecular Tumor Board, gruppi interdisciplinari in cui sono integrate molteplici competenze professionali allo scopo di identificare i processi clinici e decisionali di appropriatezza”.
Direttore Sbarro Institute for Cancer Research & Molecular Medicine, Temple University, Philadelphia; Professore Ordinario di Anatomia e Istologia Patologica del Dipartimento di Biotecnologie Mediche dell'Università degli Studi di Siena
Prof. Russo Antonio
Professore Ordinario di Oncologia Medica, Dipartimento di Discipline Chirurgiche, Oncologiche e Stomatologiche, Università di Palermo.
Comentários